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我院2016年12月-2017年1月严重/新的药品不良反应分析

发布时间:2017-12-18


导读:2016年12月、2017年1月我院上报57例不良反应,其中严重的不良反应4例,涉及药物别嘌醇片、盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液、甲泼尼龙片、奥卡西平片;新的不良反应1例,涉及药物注射用阿莫西林钠氟氯西林钠。其中别嘌醇片、奥卡西平片导致的2例严重皮肤毒性不良反应应引起重视。

2例严重的皮肤毒性不良反应具体分析如下:

案例一 高龄患者,基础疾病多,2月前因尿酸高,服用别嘌醇片50mg qd,1周前出现全身起疹伴高热及口腔糜烂,体检:头面、躯干、双上肢见弥漫性水肿性暗红斑,部分融合成片,双下肢见泛发紫癜样红斑,皮疹面积约占全身体表面积90%。口唇粘膜糜烂,双眼结膜充血,外阴未见特殊。化验检查:2017年1月12日入院急查示白细胞:27.69*109/L,嗜酸细胞百分比:14.4%,中性粒细胞绝对值:17.43*109/L,嗜酸细胞绝对值:3.98*109/L,嗜碱细胞绝对值:0.07*109/L,肌酐(干化学法):208umol/L,尿酸(干化学法):548umol/L。别嘌醇相关基因示HLA*B-5801:5801-/5801+;TG(突变杂合型)。入院后诊断为多形红斑,停用别嘌醇片,给予抗过敏治疗(枸地氯雷他定片、酮替芬片);抗炎抗免疫(益赛普、免疫球蛋白);抑酸护胃(铝碳加混悬液、奥美拉唑针);护肝(复方甘草酸苷针、还原型谷胱甘肽针);抗感染(头孢硫脒针);局部对症治疗(洁口净漱口、金甘油、丁酸氢化可的松),2017年1月14日患者皮疹明显好转,体温较前下降,但患者持续少尿,不能排除急性肾功能衰竭,同时患者持续黑便,大便隐血持续阳性,上消化道出血未控制,仍有翻身后明显气促,目前患者存在心、肾功能不全,伴上消化道出血,患者及家属要求转入上级医院进一步治疗。

分析 该患者服用别嘌醇片后出现重症药疹,并入院治疗,判定其为严重不良反应。国家食品药品监督管理总局于2013年发布第57期《药品不良反应信息通报》中提示别嘌醇引起重症药疹的安全问题。2012年1月1日至12月31日,国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到别嘌醇片不良反应/事件病例报告485例,严重不良反应/事件病例报告140例。严重不良反应/事件累及系统排名前三位的依次为:皮肤及其附件损害、胃肠道损害、全身性损害,三者合计占总例次的81.11%。其严重皮肤及其附件损害主要表现为重症药疹,如:剥脱性皮炎(24例次)、重症多形红斑型药疹(6例次)、中毒性表皮坏死松解症(1例次)。国家食品药品监督管理总局建议临床医生在使用别嘌醇片时,需注意剂量、特殊人群,避免超适应症用药,严禁禁忌证用药;过敏体质患者、高敏状态患者慎用;注意合并用药,防止发生药物相互作用;服用后,如果出现任何皮肤反应或其他超敏反应体征应当立即停药,及时到皮肤科诊治。另2008年中国台湾省卫生署要求在使用别嘌醇之前进行HLA*B-5801等位基因检测。2012年,美国风湿病学会痛风治疗指南指出中国汉族人和泰国人应用别嘌醇前应做HLA*B-5801等位基因检测。本例患者入院后所测的HLA*B-5801等位基因提示阳性,若该患者能够用药前进行基因筛查,可能就可以避免本例不良反应的发生。因此建议患者使用别嘌醇前,均进行HLA*B-5801等位基因检测,阳性者不予使用别嘌醇,可提高该药临床使用安全性。目前我院药学部已开展HLA*B-5801等位基因检测项目,保障临床安全用药。

案例二 患者男,56岁,于2016年12月5日因 “癫痫”,予奥卡西平片 0.3g qd-bid口服,2017年1月6日(服药33天),患者诉胸部出现少许红疹,无明显瘙痒,继续口服奥卡西平片3天,皮疹数量逐渐增多,于当地医院就诊,考虑皮肤感染,治疗后皮疹无好转,逐渐泛发全身。2017年1月11日,患者出现高热,最高体温39.2℃,伴头面、躯干、四肢呈弥漫性分布红斑、鲜红色米粒至绿豆大小红色斑丘疹、丘疹,密集对称分布,部分皮疹融合成片,皮疹面积约占全身体表面积90%,来我院住院治疗,考虑奥卡西平药物疹予以停药,加用丙戊酸钠片0.4g bid控制癫痫,予以左西替利嗪片抗过敏、甲泼尼龙及丙种球蛋白冲击治疗;予以替加环素、莫西沙星抗感染;兰索拉唑护胃等支持对症治疗。2017年1月17日至今患者生命体征平稳,未发现新发皮疹,躯干、四肢红斑、水疱消退,双侧睑球结膜充血明显消退,口腔上腭不规则糜烂面,部分表面见新生黏膜。

分析 该患者服用奥卡西平后出现重症药疹,并入院治疗,判定其为严重不良反应。奥卡西平常见的不良反应是恶心、呕吐、头痛、皮疹、嗜睡、头晕、乏力等,但可在短期逐渐消失。相比卡马西平,奥卡西平耐受性好、不良反应小及药物间的相互作用少,因此在卡马西平不能耐受或联合用药有明显的药物相互作用的时候,是推荐选用奥卡西平的。而目前与SJS /TEN相关的不良反应报告中,以卡马西平、苯妥英钠及苯巴比妥等药物导致较多,关于奥卡西平诱发的SJS /TEN 病例数报道较少,除奥卡西平临床使用时间较短以外,还有可能是其有着不同于卡马西平的代谢途径,相对安全。但临床医师也要警惕其特异质不良反应,建议在使用前最好进行HLA-B* 1502基因检测,若检测阳性者服用奥卡西平,则可能发生严重和潜在致命的皮肤反应的可能性较高,不推荐使用。但也存在HLA-B* 1502基因检测阴性患者服用奥卡西平后出现严重的皮肤毒性,则在发病初期需及时积极治疗病情控制。现临床多早期联合大剂量丙种球蛋白和糖皮质激素治疗,同时予以隔离、预防感染、维持内环境平衡、加强皮肤黏膜护理等综合措施。